Mieux comprendre la SLA en observant le changement des cellules

Jade-Emmanuelle Deshaies et Christine Vande Velde

 

Une équipe de neuroscientifiques a fait une découverte qui souligne la valeur de la recherche fondamentale à long terme et fournit des pistes importantes pour le ciblage de médicaments à l'avenir.

Il aura fallu huit longues années de recherche à une équipe internationale dirigée par des neuroscientifiques de l'Université de Montréal pour découvrir un mécanisme moléculaire physiologique qui permet de mieux comprendre le fonctionnement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou maladie de Lou Gehrig.

La découverte de ce mécanisme pourrait un jour mener à un nouveau traitement pour cette maladie dégénérative qui entrave la capacité du cerveau à communiquer avec les muscles, ce qui conduit à la paralysie et à la mort prématurée des patients.

« C'est un récit de recherche fondamentale qui porte sur ce qui se produit normalement dans les cellules du corps et les changements qui surviennent dans le contexte de la SLA », affirme Jade-Emmanuelle Deshaies, associée de recherche en neurosciences au Centre de recherche du Centre hospitalier de l'Université de Montréal et auteure principale de l'étude commune Canada-Israël publiée en ligne récemment dans le journal Brain.

« Bien que de tels travaux n'entraînent pas instantanément la mise au point de nouveaux traitements de la SLA, ils permettent d'approfondir notre compréhension de la maladie. La sclérose latérale amyotrophique est une maladie très complexe qui dérègle de nombreuses fonctions cellulaires. Ce genre de recherche fournit des renseignements importants pour le ciblage futur de médicaments ainsi que l'élaboration de marqueurs biologiques qui ont pour but de détecter la maladie plus rapidement et de suivre sa progression. »

L'étude a commencé il y a huit ans, lorsque Mme Deshaies et sa superviseure, la professeure du Département de neurosciences de l'UdeM Christine Vande Velde, ont commencé à s'intéresser à ce qui arrive à diverses molécules quand la protéine TDP-43, qui lie les « messagers » de la cellule connus collectivement sous le nom d'ARN et qui constitue un élément central de la SLA, est retirée de la cellule.

« Nous nous intéressions plus particulièrement à d'autres types de protéines de liaison à l'ARN qui pourraient jouer un rôle important dans le fonctionnement de la maladie, se souvient Mme Deshaies. L'une d'entre elles, hnRNP A1, a attiré notre attention, puisqu'il en existe un deuxième type, rarement mentionné dans la littérature scientifique. »
 

Les concepts scientifiques derrière cette découverte

Voici d'abord quelques notions de base.

En biologie moléculaire, les gènes codent l'ARN, qui est ensuite transformé en protéines, des composantes essentielles de la cellule. Il existe différentes versions de l'ARN, qui codent chacune de nombreuses versions d'une protéine. TDP-43, par exemple, se lie à l'ARN et peut modifier la manière dont il est épissé, comme dans une séquence ABCD ou ABCEFG. Il s'agit d'un processus nommé «épissage alternatif». La protéine hnRNP A1, qui se lie également à l'ARN, est épissée en deux variantes régulées par TDP-43.

Mais pourquoi ces notions sont-elles importantes pour comprendre la SLA? Parce que TDP-43 est l'une des composantes principales des substances inertes de la cellule, appelées « inclusions cytoplasmiques », qui sont observées dans 97 % des cas de la maladie.

« Les données que nous avons recueillies indiquent que, lorsque TDP-43 est soit complètement absente de la cellule, soit absente du noyau cellulaire, il est possible de modifier le type d'épissage de hnRNP A1, selon Christine Vande Velde. De manière globale, il faut retenir que la dérégulation du métabolisme de l'ARN est beaucoup plus importante que ce qu'on croyait auparavant. Grâce à cette information, nous avons une meilleure compréhension des éléments qui fonctionnent mal et nous pouvons potentiellement concevoir un nouveau traitement qui cible ce mécanisme. »

L'amyotrophie spinale, autre maladie des motoneurones

En parallèle, des recherches portent sur une autre maladie des motoneurones, l'amyotrophie spinale. Les scientifiques connaissent le rôle de hnRNP A1 dans la progression de la maladie : elle contrôle l'épissage d'un gène de premier plan nommé « SMN », pour survival motor neuron ou survie du motoneurone. La professeure Vande Velde et son équipe ne savent pas encore si la nouvelle variante d'épissage qu'elles ont mise au jour modifie les niveaux ou la fonction du gène SMN, mais elles soulignent l'existence depuis l'an dernier d'un nouveau traitement pharmaceutique de l'amyotrophie spinale, qui cible l'épissage du gène SMN par la protéine hnRNP A1.

« Le médicament, le nusinersen, est commercialisé sous le nom de Spinraza, dit la professeure. S'il est administré assez tôt aux bébés, il peut guérir l'amyotrophie spinale. Des tout-petits qui n'étaient pas capables de se tourner ou de marcher peuvent désormais le faire. Des enfants qui seraient normalement morts à l'âge de deux ou trois ans franchissent maintenant les étapes du développement moteur. Ce médicament semble être une véritable cure pour les formes les plus graves de la maladie. »

Conçu par des chercheurs de l'Université du Massachusetts, le traitement est intéressant pour Mme Vande Velde, car les travaux qui ont mené à sa mise au point s'inscrivent dans une démarche semblable à celle de son équipe, soit « tenter de comprendre comment un gène est épissé ». Il s'agit d'une approche thérapeutique issue de la compréhension d'un mécanisme moléculaire qui comprend l'épissage alternatif.

« Il leur a fallu de nombreuses années pour en arriver là et, de la même manière, notre travail ne représente que la première étape du processus, ajoute-t-elle. Nous devons vérifier s'il existe réellement un effet sur l'expression ou l'épissage du très important gène SMN ou d'autres gènes qui jouent un rôle crucial dans la survie des motoneurones. »

La ténacité porte ses fruits

Le travail de son laboratoire est également une histoire de persévérance. Comme le mentionne Mme Deshaies, «en science, le parcours se fait rarement sans détour. Il faut souvent emprunter un chemin sinueux pour pouvoir expliquer et véritablement comprendre les phénomènes observés ».

« Nous étudions un mécanisme qui n'a jamais fait l'objet de recherches auparavant, signale Mme Vande Velde. Nous avons obtenu des résultats préliminaires contradictoires et il nous a fallu du temps pour comprendre le rôle de TDP-43. Le projet est le fruit d'un travail d'équipe colossal. Les membres de l'équipe basés à l'Université hébraïque de Jérusalem, à l'Université de Montréal et à l'Université de Sherbrooke ainsi qu'à l'University Western ont tous apporté des contributions majeures. »

Plus d'études portent sur la SLA au Québec que partout ailleurs au pays, et les travaux de l'UdeM ont été financés par des subventions du Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada et par la Société canadienne de la sclérose latérale amyotrophique, un organisme sans but lucratif. D'où l'importance de diffuser de telles découvertes, même si elles ne mènent pas immédiatement à de nouveaux traitements.

« Je crois qu'il est important de faire connaître aux patients et à leurs familles les découvertes faites grâce à leurs dons, comme dans le cadre du défi du seau d'eau glacée, déclare Mme Vande Velde. De nombreuses familles souhaitent en apprendre davantage sur l'aspect moléculaire de la maladie et la manière dont nous l'étudions, et elles comprennent qu'il s'agit d'une étape déterminante de l'élaboration d'un traitement. »

À propos de cette étude

L'article « TDP-43 regulates the alternative splicing of hnRNP A1 to yield an aggregation-prone variant in amyotrophic lateral sclerosis », écrit par Jade-Emmanuelle Deshaies et d'autres collaborateurs, a été publié le 19 mars 2018 dans le journal Brain. doi 10.1093/brain/awy062.

 

Better understanding ALS by observing cell change

A team of neuroscientists has made a discovery that points to the value of basic research for the long term and provides valuable avenues for future drug targeting. It would take eight long years of research for an international team headed by neuroscientists from the Université de Montréal to discover a physiological molecular mechanism that allows for a better understanding of the way amyotrophic lateral sclerosis (ALS), also called Lou Gehrig’s disease, works.

The discovery of this mechanism could one day lead to a new treatment for this degenerative disease that interferes with the brain’s ability to communicate with the muscles, which leads to paralysis and an untimely death for patients.

“This is a story of basic research into with what normally happens in the cells of the body and the changes that occur during ALS,” stated Jade-Emmanuelle Deshaies, an associate researcher in neuroscience at the University of Montreal Hospital Research Centre and principal author of the joint Canada-Israel study published recently online in the journal Brain.

“Even though such work doesn’t instantly lead to the development of new ALS treatments, they allow us to have a deeper understanding of the disease. Amyotrophic lateral sclerosis is a very complex disease that disrupts many cell functions. This type of research provides information for future drug targeting and for the development of biological markers whose goal is to detect the disease more quickly and track its progression.”

The study began eight years ago, when Deshaies and her supervisor, Professor Christine Christine Vande Velde of the Université de Montréal’s Department of Neuroscience, began to be interested in what happens to different molecules when TDP-43, a protein that binds cell “messengers”, collectively known as RNA, and that is a key feature of ALS, is removed from the cell.

“We were interested more specifically in other types of RNA-binding proteins that could play an important role in the way the disease worked,” recalled Deshaies. “One of them, hnRNP A1, caught our attention because a second type exists, but is rarely mentioned in the scientific literature.”

Scientific concepts behind this discovery

In molecular biology, genes code for RNA molecules, which are then translated into proteins, key components of the cell. There are different versions of RNA, each of which codes for many versions of a protein. TDP-43, for example, binds RNA and can change the way it is spliced, following the sequences ABCD or ABCEFG, for example. This is a process known as alternative splicing. The protein hnRNP A1, which also binds RNA, is spliced into two variants regulated by TDP-43.

But why are these concepts important in understanding ALS? Because TDP-43 is one of the main components of the non-living substances of the cell, called “cytoplasmic inclusions”, which are observed in 97% of the cases of the disease.

“The data that we have collected indicate that, when TDP-43 is either completely absent from the cell or absent from the nucleus of the cell, it is possible to change the way hnRNP A1 is spliced,” according to Vande Velde. “The key overall takeaway is that the metabolic deregulation of RNA is a lot more significant than we had previously thought. Thanks to this information, we have a better understanding of the components that are not working correctly and we can potentially design a new treatment that targets this mechanism.”

Spinal muscular atrophy, another motor neuron disease

 

Research is simultaneously being conducted on another motor neuron disease, spinal muscular atrophy. Scientists are aware of the role of hnRNP A1 in the progression of the disease: it controls the splicing of an important gene called “SMN”, for survival motor neuron. Professor Vande Velde and her team don’t know yet whether the new splice variant that they discovered changes the levels or function of the SMN gene, but they point out that a new drug therapy for spinal muscular atrophy, which targets the splicing of the SMN gene by the hnRNP A1 protein, has existed for a year.

“The drug, called nusinersen, is marketed under the name Spinraza,” said the professor. “If it is administered to babies early enough, it can cure spinal muscular atrophy. Little children who couldn’t roll over or walk are now able to. Children who would normally have died at the age of two or three years are now moving through the motor development stages. This drug truly seems to be a cure for the most serious forms of the disease.”

Designed by researchers from the University of Massachusetts, the treatment interests Vande Velde because the work that led to its development was similar in approach to what her team is doing, i.e., “trying to understand how a gene is spliced”. It’s a therapeutic approach that results from the understanding of a molecular mechanism that involves alternative splicing.

“It took them many years to get there and, similarly, our work represents only the first step of the process,” she added. “We have to verify whether there really is an effect on the expression or splicing of the very important SMN gene or other genes that play a crucial role in the survival of the motor neurons.”

Perseverance pays off

The work in her laboratory is also about perseverance. As Deshaies mentions, “in science, progress rarely occurs in a direct line. You often have to take a roundabout path to be able to explain and truly understand the phenomena you observe.”

“We are studying a mechanism that has never been studied before,” said Vande Velde. “Our preliminary results are contradictory and we need time to understand the role of TDP-43. The project is the result of a huge team effort. Team members from the Hebrew University of Jerusalem, the Université de Montréal and the Université de Sherbrooke, as well as Western University have all made major contributions.”

There are more studies on ALS in Quebec than anywhere else in the country and the work at the Université de Montréal has received financial support from Natural Sciences and Engineering Research Council grants and from the Amyotrophic Lateral Sclerosis Society of Canada, a non-profit organization. This is why it is important to inform the public of our discoveries, even if they don’t lead to new treatments immediately.

“I believe that it is important to tell patients and their families about the discoveries that have been made thanks to their donations, such as those made during the Ice Bucket Challenge,” said Vande Velde. “Many families want to learn more about the molecular aspect of the disease and how we are studying it and they understand that our work is a crucial step in the development of a treatment.”

About this study

The article “TDP-43 regulates the alternative splicing of hnRNP A1 to yield an aggregation-prone variant in amyotrophic lateral sclerosis”, written by Jade-Emmanuelle Deshaies and other collaborators, was published on March 19, 2018, in the journal Brain. DOI: 10.1093/brain/awy062.